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第三代測序技術(shù)找到治癌耐藥性罕見突變

更新時間:2012-05-04點擊次數(shù):1411

生物通報道:FLT3過去一直被認(rèn)為是急性髓細(xì)胞白血?。ˋML)的有效治療靶標(biāo),可患者接受靶向FLT3新藥治療后,若復(fù)發(fā)會產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致對FLT3是否真正有效靶標(biāo)產(chǎn)生了諸多質(zhì)疑。來自加州大學(xué)舊金山分校,Pacific Biosciences公司等處的研究人員用單分子測序分析耐藥性患者基因,意外發(fā)現(xiàn)耐藥性與FLT3基因下游出現(xiàn)的稀有新突變有關(guān),重新證明了FLT3基因是這種zui常見白血病——急性髓細(xì)胞白血?。ˋML)的有效治療靶標(biāo),打破了一直以來對于這一基因靶標(biāo)的疑惑。相比二代測序(NGS)<200bp讀長,作者憑借PacBio平均3000bp的讀長,獲得了更多基因下游的寶貴信息,而基于單核酸分子的測序能夠檢測到低頻率(低至1%)罕見突變,正是這項成果的關(guān)鍵所在。生物通 www.ebiotrade.com
這篇題為“Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukaemia”的文章發(fā)表在4月15日Nature雜志上,文章通訊作者,加州大學(xué)舊金山分校Neil Shah教授長期從事腫瘤藥物研究,曾*個發(fā)表了白血病藥物達(dá)沙替尼的臨床前研究成果,還監(jiān)測過兩代白血病治療藥物(達(dá)沙替尼和尼羅替尼)的藥效和副作用。
對于這一成果,他表示“這些突變對于白血病細(xì)胞的生存極為重要”,“我們的研究還表明了FLT3基因的耐藥性突變,將成為未來靶向藥物研發(fā)的趨勢,并重燃用于急性髓細(xì)胞白血病治療的FLT3抑制劑的希望。”生物通 www.ebiotrade.com
文章的另一作者,Pacific Biosciences公司研究人員Andrew Kasarskis也表示,“通過對AML患者樣品中FLT3基因測序——這些患者接受靶向FLT3基因治療后復(fù)發(fā),我們確定FLT3是一個有效的治療靶標(biāo),并且這也將有助于科學(xué)家們更好的理解這種類型白血病的生理機制,從而研發(fā)出新型藥物”,“除此之外,我們進(jìn)行的上百個FLT3單分子測序,也有助于分析低頻罕見的耐藥性突變。這種技術(shù)上的提升能用于識別遲早會在病患臨床療程中出現(xiàn)的耐藥性問題,通過了解這些突變,我們能制定出更好的治療方案。”

這一測序技術(shù)是基于零模波導(dǎo)孔(Zero Mode Wave Guide)的單分子讀取技術(shù),不同于之前的兩代技術(shù)——需要熒光或者化學(xué)發(fā)光物質(zhì)的協(xié)助下, 通過讀取DNA聚合酶或DNA連接酶將堿基連接到DNA鏈上過程中釋放出的光學(xué)信號而間接確定的,可以直接讀取序列信息,簡潔快速。這種方法讀取數(shù)據(jù)更快、有望大大降低測序成本,改變個人醫(yī)療的前景。生物通 www.ebiotrade.com
這篇文章中采用的第三代測序產(chǎn)品是Pacific Biosciences公司的單分子實時測序儀:PacBio® RS,這種產(chǎn)品技術(shù)不同于第二代測序技術(shù)的除了原理以外,還有應(yīng)用的一些區(qū)別,比如這篇文章提到的罕見突變的識別,以及甲基化修飾的檢測等。
在目前這個個體化醫(yī)療時代,許多研發(fā)出來的新型藥物都是靶向致癌基因突變的,這樣的藥物特異性強,副作用小。通常情況下,接受治療的病患會出現(xiàn)耐藥性,因此需要采用新型治療策略,臨床醫(yī)師這時就會采用二線藥物,或者復(fù)合型藥物。如果能準(zhǔn)確了解基因突變何時出現(xiàn),以及耐藥性何時出現(xiàn),那么對于新治療方法和藥物的開發(fā)無疑具有重要意義。生物通 www.ebiotrade.com
在這篇文章中,F(xiàn)TL3基因就是一個很好的例子,之前的研究表明許多急性髓細(xì)胞性白血病患者存在FTL3基因的激活突變,而且基因突變與預(yù)后差有關(guān),因此一些研究人員開發(fā)了針對FTL3基因的藥物,然而在臨床試驗中,這些藥物療效并不明顯,因此有研究人員推測要么FTL3的基因突變對癌癥和白血病細(xì)胞的生存不能起決定性作用,要么藥物本身無法達(dá)到抑制FLT3的目的。
Shah教授等人對8位白血病患者進(jìn)行了分析,這些患者都接受了AC220化合物(*FLT3臨床活性抑制劑,也可以抑制KIT, PDGFRA, PDGFRB 和RET的作用)的治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者都再度疾病復(fù)發(fā),這種復(fù)發(fā)表明患者出現(xiàn)了耐藥性。